Infigratinib thể hiện hiệu quả đột phá trong điều trị chứng loạn sản sụn trong thử nghiệm giai đoạn 3 PROPEL 3—Với kế hoạch mở rộng sang điều trị Hypochondroplasia nhẹ

BridgeBio Pharma đã công bố một cột mốc quan trọng trong điều trị loạn sản xương với kết quả tích cực từ PROPEL 3, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 quan trọng của infigratinib ở trẻ em mắc chứng chậm phát triển do achondroplasia. Thuốc uống này đánh dấu một bước chuyển căn bản trong cách điều trị dạng thấp chiều không cân đối phổ biến nhất, từ các liệu pháp tiêm truyền sang một lựa chọn hàng ngày tiện lợi hơn. Khi công ty tiến tới nộp hồ sơ đăng ký chính thức dựa trên các phát hiện này, họ cũng đồng thời đẩy nhanh phát triển cho các dạng nhẹ của hypochondroplasia và các tình trạng liên quan khác.

Tốc độ tăng trưởng kỷ lục và cải thiện tỷ lệ cơ thể trong thử nghiệm giai đoạn 3 PROPEL 3

Nghiên cứu toàn cầu PROPEL 3, đánh giá infigratinib ở trẻ từ 3 đến dưới 18 tuổi có các đĩa growth plate mở, đã vượt kỳ vọng lâm sàng trên nhiều chỉ số. Mục tiêu chính là tốc độ tăng chiều cao trung bình hàng năm (AHV) cho thấy rõ ưu thế vượt trội so với giả dược vào Tuần 52, với chênh lệch trung bình bình phương tối thiểu (LS) là +1.74 cm/năm (p<0.0001) và chênh lệch trung bình là +2.10 cm/năm. Đây là mức AHV cao nhất từng được báo cáo trong một thử nghiệm ngẫu nhiên về achondroplasia, nhóm dùng infigratinib đạt 5.96 cm/năm so với 4.22 cm/năm của giả dược.

Ngoài tăng trưởng chiều dài, thử nghiệm còn mang lại bước đột phá mà các bác sĩ và bệnh nhân đã mong đợi từ lâu: sự cải thiện có ý nghĩa thống kê đầu tiên về tỷ lệ cơ thể. Trong phân tích khám phá đã được xác định trước ở trẻ dưới 8 tuổi (chiếm hơn 50% số người tham gia), infigratinib uống cho thấy giảm trung bình LS là -0.05 trong tỷ lệ phần thân trên so với giả dược (p<0.05). Trong toàn bộ nhóm, nhóm điều trị đạt giảm trung bình LS là -0.05, lớn nhất từ trước đến nay trong các thử nghiệm ngẫu nhiên về achondroplasia. Chỉ số này mang ý nghĩa sâu sắc đối với các gia đình bị ảnh hưởng, vì tỷ lệ cơ thể ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng thể chất và hình ảnh bản thân.

Chỉ số phụ về điểm Z chiều cao (dựa trên dân số tham chiếu achondroplasia) cũng xác nhận hiệu quả, với chênh lệch trung bình LS là +0.32 SD (p<0.0001)—là chênh lệch Z-score lớn nhất từng ghi nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên về achondroplasia. Nhóm điều trị đạt mức tăng trung bình LS là +0.41 SD, là mức cải thiện lớn nhất trong lịch sử thử nghiệm của tình trạng này.

Hồ sơ an toàn vững chắc, không có tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc

Kết quả về khả năng dung nạp cho thấy infigratinib là một lựa chọn hấp dẫn thay thế cho các liệu pháp hiện có và sắp ra mắt. Trong suốt 52 tuần thử nghiệm, không có trường hợp ngưng điều trị liên quan đến thuốc hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng do thuốc điều tra gây ra. Hyperphosphatemia, một tác dụng phụ tiềm năng của việc ức chế đường dẫn FGFR, chỉ xuất hiện ở 3 trường hợp (4% số người tham gia), tất cả đều nhẹ, thoáng qua và không có triệu chứng—không ai cần giảm liều hoặc ngưng thuốc.

Quan trọng là không ghi nhận tác dụng phụ liên quan đến ức chế FGFR1 hoặc FGFR2, nghĩa là các biến chứng về mắt như tổn thương võng mạc hoặc giác mạc không xuất hiện. Thêm vào đó, không có tác dụng phụ liên quan đến cơ chế CNP analog (như hạ huyết áp triệu chứng, phản ứng tại chỗ tiêm hoặc tăng lông) được phát hiện, cho thấy cách tiếp cận này vẫn duy trì một phạm vi an toàn khác biệt.

Ý nghĩa lâm sàng và tác động đến chất lượng cuộc sống

Ravi Savarirayan, Tiến sĩ, Ph.D., của Viện Nghiên cứu Trẻ em Murdoch và là nhà điều tra chính toàn cầu của PROPEL 3, nhấn mạnh rằng achondroplasia vượt xa vấn đề chiều cao. “Infigratinib là liệu pháp uống đầu tiên được thiết kế để trực tiếp nhắm vào quá mức hoạt động của FGFR3 và giải quyết nguyên nhân căn bản của achondroplasia,” ông nói. Sự cải thiện tỷ lệ cơ thể đặc biệt có ý nghĩa, vì các tổ chức như Little People of America đã xác định kết quả này liên quan đến chức năng thể chất và sự độc lập—những kết quả định hình chất lượng cuộc sống xuyên suốt vòng đời.

Việc chuyển từ các analog CNP tiêm truyền sang một thuốc nhỏ uống ức chế cơ chế hoạt động này mang lại lợi ích thực tiễn đột phá cho các gia đình quản lý bệnh mãn tính này. Việc uống hàng ngày dễ tích hợp hơn vào sinh hoạt gia đình so với tiêm truyền định kỳ, có thể cải thiện tuân thủ điều trị và giảm gánh nặng cho người chăm sóc.

Quy trình pháp lý và lộ trình phát triển nhanh

Dựa trên kết quả của PROPEL 3, BridgeBio dự kiến sẽ gặp các cơ quan quản lý trong nửa cuối năm 2026 để thảo luận về việc nộp Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) tại Mỹ và Đơn đăng ký Phân phối (MAA) tại châu Âu. Infigratinib đã nhận được Chỉ định Điều trị Đột phá (Breakthrough Therapy) từ FDA cho achondroplasia—một trạng thái dành cho các liệu pháp điều trị các bệnh nghiêm trọng không có phương pháp điều trị phù hợp hiện có và thể hiện rõ sự cải thiện đáng kể so với các lựa chọn hiện tại.

Công ty cũng đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2/3 về infigratinib cho trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tuổi mắc achondroplasia, nhận thức rằng can thiệp sớm hơn có thể mang lại lợi ích lâm sàng bổ sung.

Mở rộng sang dạng nhẹ của hypochondroplasia và các loạn sản xương liên quan

Dựa trên dữ liệu PROPEL 3, BridgeBio đang đẩy nhanh chiến lược phát triển sang dạng nhẹ của hypochondroplasia, một dạng di truyền loạn sản xương liên quan do biến thể FGFR3. Hiện tại, công ty đang tuyển dụng các tham gia trong giai đoạn quan sát để chuẩn bị cho thử nghiệm giai đoạn 3 trong chỉ định này. Việc mở rộng này phản ánh cơ chế sinh học nền tảng: vì cả achondroplasia và hypochondroplasia nhẹ đều bắt nguồn từ hoạt động quá mức của FGFR3, một liệu pháp nhắm vào con đường này có thể điều trị nhiều bệnh khác nhau trong phổ loạn sản xương.

Tầm nhìn phát triển rộng hơn bao gồm các bệnh di truyền về xương khác có nhu cầu y tế chưa được đáp ứng, thể hiện cam kết của BridgeBio trong việc tận dụng cơ chế của infigratinib để điều trị một loạt các rối loạn xương hiếm gặp.